トリプルアルテミシニンで抗マラリア薬耐性を予防

Nature Communications volume 14、記事番号: 4568 (2023) この記事を引用

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アルテミシニンとパートナー薬剤耐性のレベルの上昇により、世界中でマラリアの制御と撲滅が脅かされています。アルテミシニン誘導体と 2 つのパートナー薬剤を組み合わせるアルテミシニンベースの 3 剤併用療法 (TACT) は、多剤耐性マラリアの領域を含む臨床試験で有効であり、忍容性も良好です。 TACTの早期導入が抗マラリア薬耐性の出現と蔓延を遅らせることができるかどうかは極めて重要な問題である。熱帯熱マラリア原虫の疫学と進化に関する2つの独立した個人ベースのモデルを使用して、アルテスネート-メフロキン-ピペラキンまたはアルテメテル-ルメファントリン-アモジアキンのいずれかの導入が、ACTの継続使用と比較して長期アルテミシニン耐性レベルと治療失敗率の低下をもたらすかどうかを評価しました。。われわれは、TACTの導入により、アルテミシニン耐性と治療失敗の出現と蔓延を大幅に遅らせ、現在の抗マラリア薬の治療寿命を延長し、マラリア撲滅の可能性を高めることができることを示す。我々は、アルテミシニン耐性が出現している分野の政策立案者は、TACTの即時導入を検討すべきであると結論づけた。

アルテミシニンベースの併用療法 (ACT) が、合併症のない熱帯熱マラリアに対する日常的な臨床使用に導入されたことで、過去 20 年間に数百万人の命が救われました 1。これらの薬剤は抗マラリア治療の中心であり、ほとんどのマラリア流行地域で依然として高い効果を示しています2。しかし、アルテミシニンに対する耐性は、いくつかのマラリア風土病地域で出現しており、まず東南アジアの大メコン川流域 (GMS) 3,4,5、続いて南アメリカ 6、パプアニューギニア 7、そして最近では東アフリカでも出現しています 8,9。 GMS では、アルテミシニン耐性が ACT パートナー薬剤耐性によってさらに悪化し、ACT 治療の失敗を引き起こしました 10,11。薬剤耐性の増加は、世界的なマラリアの制御と撲滅の取り組みを脅かしています。 pfkelch13 遺伝子の変異によって引き起こされるアルテミシニンの部分耐性 12,13 は、寄生虫の排除の遅れ、治療失敗率の増加、伝染性の増加、および耐性の出現と蔓延からのパートナー薬剤の保護の低下をもたらします。東アフリカにおける最近のアルテミシニン耐性の出現は、アフリカ大陸の多くの地域でこれまでのマラリア負担の減少が停滞しているため、特に憂慮すべきことである。マラリア死亡率は 2000 年から 2015 年の間に大幅に減少しましたが、過去 8 年間で頭打ちになったと推定されています2。薬物耐性の悪化は死亡者数の増加につながりますが、予防可能な死亡のほとんどはアフリカの子供たちに発生しています。

致死的なマラリア傾向の逆転を回避するには、現在の高い抗マラリア治療の有効性を維持しなければなりません。新しい抗マラリア薬の開発が約束されています 14 が、たとえ開発が順調に進んだとしても、入手できるようになるには何年もかかる可能性があり、さらに高価になる可能性があります 15。数学的モデリングによれば、薬剤耐性の蔓延を遅らせることができると示唆される複数の第一選択療法（MFT）16,17が、流行国10カ国以上で政策となっている2。しかし、MFT が抵抗力の進化を遅らせたり遅らせたりすることに成功したことを示す現場証拠はまだありません。 2 つの異なる徐放性抗マラリア薬とアルテミシニン誘導体を組み合わせるという同じ生物学的原理に基づいた潜在的な代替解決策は、アルテミシニンベースの 3 剤併用療法 (TACT) です。これにより、パートナーの薬剤耐性に対する保護が提供され、したがって高い治療効果が維持されるはずです。寄生虫が短期間に両方のパートナー薬剤に対する耐性を与える突然変異を獲得することは非常にまれです。ジヒドロアルテミシニン-ピペラキン-メフロキン（DHA-PPQ-MQ）とアルテメテル-ルメファントリン-アモジアキン（ALAQ）を用いたアジアでのランダム化臨床試験では、多剤耐性熱帯熱マラリアが蔓延している地域を含め、これらの組み合わせが忍容性が高く、安全で効果的であることが示されています。マラリア18,19。用量最適化された TACT は現在、アフリカおよびアジア諸国の大規模試験で試験されています (clinicaltrials.gov 識別子はそれぞれ NCT03923725 および NCT03939104)。ただし、TACT 導入による長期的な進化の利点は臨床試験では評価できません。ここでは、コンセンサスのある数学的モデリングアプローチを使用して、さまざまなマラリア疫学環境におけるTACT導入の潜在的な長期進化動態と臨床治療結果を予測します。この結果は、抗マラリア薬耐性の出現と蔓延を阻止することを目的とした積極的な政策に役立つ可能性があります。

74% reduction in treatment failure rates for countries currently using baseline DHA-PPQ, >34% treatment failure rate reduction in scenarios with ASAQ as baseline, and >17% reductions when AL is the baseline treatment (Fig. 3; Supplementary Figs. 8–13)./p>0.01 at the start of TACT deployment predictably led to the rapid selection of the triple-resistant and near-term increases in treatment failure (Supplementary Figs. 34–36)./p>0.20 allele frequency regionally, TACTs could have a clear and immediate impact8,9. To quantify how the benefits of delaying artemisinin and partner drug resistance can be compromised by decision-making inertia, we evaluated scenarios where TACTs were introduced with delays of one to five years. The two independent models agree that delays in TACT deployment will result in higher long-term pfkelch13 580Y frequency and more treatment failures (Fig. 4), increasing morbidity and compromising the likelihood of elimination in low-transmission settings (Fig. 5). Immediate but gradual TACT adoption will have a similar impact on pfkelch13 580Y frequency and treatment failure rates (Supplementary Fig. 54)./p>

10 parasites/μl on day 28 following treatment./p>